Introducción a las mutaciones de sensibilización y resistencia al EGFR
EN ESTE ARTÍCULO
Introducción a las mutaciones de sensibilización y resistencia al EGFR
Introducción a las mutaciones de sensibilización y resistencia al EGFR
Se han identificado varios impulsores genéticos del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), incluidas mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).1–3 Las mutaciones activadoras de EGFR se encuentran en los exones 18 a 21 del gen EGFR, que forma parte del gen que codifica el dominio tirosina quinasa de la proteína EGFR. En pacientes diagnosticados con NSCLC avanzado, las mutaciones activadoras observadas con mayor frecuencia son deleciones en el exón 19 y una mutación puntual L858R en el exón 21.4–8
Se recomienda realizar pruebas de reordenamientos de ALK y mutaciones de EGFR en el diagnóstico primario de NSCLC avanzado para guiar las decisiones de tratamiento.9,10 Se recomienda el inhibidor de tirosina quinasa (TKI) o EGFR-TKI.9,10
La mayoría de los pacientes con una mutación sensibilizadora de EGFR progresarán con el tratamiento con un EGFR-TKI.11 En la progresión de la enfermedad, se pueden usar pruebas de mutación para ayudar a identificar los mecanismos de resistencia adquirida. Los mecanismos de resistencia conocidos incluyen mutaciones adicionales de resistencia a EGFR (p. ej., T790M), activaciones de vías alternativas (p. ej., amplificación de HER2 o MET) o transformaciones fenotípicas (a cáncer de pulmón de células pequeñas [CPCP] o transición epitelial-mesenquimatosa).
El mecanismo más común de resistencia adquirida a EGFR-TKI es la mutación EGFR T790M, que ocurre con una sustitución de aminoácido en la posición 790 en EGFR, de una treonina (T) a una metionina (M).
El siguiente diagrama describe los mecanismos de resistencia conocidos a los EGFR-TKI.12
Datos basados en un análisis de muestras tumorales de 155 pacientes con cánceres de pulmón con mutación en EGFR en el momento de la resistencia adquirida a la terapia con gefitinib o erlotinib.
Mecanismos de resistencia adquirida a EGFR-TKI
El desarrollo de mutaciones de resistencia conduce a la anulación de la actividad inhibitoria de los EGFR-TKI. En el caso de T790M, la mutación en el llamado aminoácido "guardián" 79013 hace que el EGFR sea refractario a los EGFR-TKI a través de un impedimento estérico y una mayor afinidad por ATP.14,15 Otras mutaciones secundarias en EGFR que se han relacionado con la resistencia adquirida a EGFR -Los TKI incluyen D761Y y T854A (solo gefitinib y erlotinib) y L747S (solo gefitinib).16–18
La amplificación de HER2 y MET se ha implicado en la resistencia adquirida a los EGFR-TKI (solo gefitinib y erlotinib) en pacientes con CPNM EGFRm.19,20 Se entiende que la amplificación de estos genes conduce a la regulación positiva de las vías de señalización paralelas, anulando así la inhibición de los EGFR-TKI.21
Las mutaciones en las moléculas efectoras corriente abajo de la vía de señalización del EGFR (p. ej., PIK3CA, BRAF) se han implicado en la resistencia adquirida a los EGFR-TKI.22,23
La expresión reducida de NF1 se ha asociado con la resistencia a EGFR-TKI a través de la activación de RAS y la vía RAS-ERK corriente abajo.24
La resistencia adquirida a los EGFR-TKI también puede ser el resultado de la transformación histológica de NSCLC a SCLC, con persistencia de la mutación inicial de EGFR en algunos casos.23
Más detalles sobre las mutaciones de EGFR y las pruebas posteriores están disponibles en EGFR-mutation.com.
Referencias:
- Kris MG et al. Identification of driver mutations in tumor specimens from 1,000 patients with lung adenocarcinoma: the NCI’s Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Clin Oncol 2011; 29(Suppl): Abstract CRA7506.
- Dearden S et al. Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer: meta-analyses by ethnicity and histology (mutMap). Ann Oncol 2013; 24: 2371–2376.
- Mendelsohn J, Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Oncogene 2000; 19: 6550–6656.
- Yoshida K, Yatabe Y, Park J et al. Prospective validation for prediction of gefitinib sensitivity by epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 22–28.
- Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957.
- Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327–3334.
- Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213–222.
- Schuette W, Schirmacher P, Eberhardt WE et al. EGFR mutation status and first-line treatment in patients with stage III/IV non-small cell lung cancer in Germany: an observational study. Epidemiol Biomarkers Prev 2015; 24: 1254–1261.
- NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology NSCLC (version 4.2017), 2017. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Accessed 25 January 2017.
- Novello S et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 5): v1-v27.
- Lee CK, Wu YL, Ding PN et al. Impact of specific epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and clinical characteristics on outcomes after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus chemotherapy in EGFR-mutant lung cancer: a meta-analysis. J Clin Oncol 2015; 33: 1958-1965.
- Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240–2247.
- Cross DA, Ashton SE, Ghiorghiu S et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov 2014; 4: 1046–1061.
- Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005; 352: 786–792.
- Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 2070–2075.
- Balak MN, Gong Y, Riely GJ et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494–6501.
- Bean J, Riely GJ, Balak M et al. Acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors associated with a novel T854A mutation in a patient with EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2008; 14: 7519–7525.
- Costa DB1, Halmos B, Kumar A et al. BIM mediates EGFR tyrosine kinase inhibitor-induced apoptosis in lung cancers with oncogenic EGFR mutations. PLoS Med 2007; 4: 1669–1679.
- Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039–1043.
- Takezawa K, Pirazzoli V, Arcila ME et al. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation. Cancer Discov 2012; 2: 922–933.
- Stewart EL, Tan SZ, Liu G et al. Known and putative mechanisms of resistance to EGFR targeted therapies in NSCLC patients with EGFR mutations – a review. Transl Lung Cancer Res 2015; 4: 67–81.
- Ohashi K, Sequist LV, Arcila ME et al. Lung cancers with acquired resistance to EGFR inhibitors occasionally harbor BRAF gene mutations but lack mutations in KRAS, NRAS, or MEK1. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: E2127–E2133.
- Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26. de Bruin EC, Cowell C, Warne PH et al. Reduced NF1 expression confers resistance to EGFR inhibition in lung cancer. Cancer Discov 2014; 4: 606–619.
A CONTINUACIÓN
Pruebas en el diagnóstico y progresión
Los resultados de la prueba de mutación de EGFR deben informarse claramente e incluir el tipo de mutación para permitir que el médico tome una decisión de tratamiento basada en la evidencia disponible.
Conozca más